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基因遗传和突变角度看人类健康和疾病 [复制链接]

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只看楼主 倒序阅读 使用道具 楼主  发表于: 2022-01-25


基因角度看人类健康和疾病
Translated by Wanting Zhong
Reviewed by Yanyan Hong

在我怀上第一个孩子约九周的时候, 我发现我是一种 致命性遗传疾病的携带者, 这种病叫做 “泰伊-萨克斯 二氏病” (Tay-Sachs)。 这意味着 在我的所有细胞中, 每对 15 号染色体中的一条 都携带了一个基因突变。 因为我的另一条染色体上 还有这个基因的正常副本, 所以这个突变并未影响我。 但如果婴儿从父母双方 遗传了这个突变, 如果两个这种基因 都无法发挥正常功能, 就会导致泰伊-萨克斯二氏病, 这是一种无法治愈的疾病, 会逐步关闭中枢神经系统, 并导致患儿在五岁前死亡。

对于很多孕妇, 这个消息可能会造成极大恐慌。 但当我听到关于我自身 生理的这个爆炸性消息时, 我知道的某件事情让我保持冷静。 因为我的丈夫和我不同, 他不像我有东欧犹太血统, 因此他也携带 “泰伊-萨克斯” 突变 的几率非常低。

所谓杂合子指的是 一对基因中有一个正常, 另一个突变, 在像我这样的阿什肯纳兹犹太裔中, 发生的概率大约是 27 分之一, 但在大多数人群中, 300 多个人中才会有一个 携带泰伊-萨克斯基因突变。 谢天谢地,事实证明 我是对的,无须太担心。 我的丈夫不是携带者, 而现在我们有两个健康可爱的孩子。

正如我所说的, 因为我的犹太背景, 我很清楚阿什肯纳兹犹太裔中 泰伊-萨克斯病的风险异常高, 但直到我女儿出生几年后, 直到我在哈佛创立并教授 一门进化医学的研讨课, 那时我才想提问 “为什么?” 并发现了一个可能的答案。 自然选择的演化过程 通常会淘汰有害的突变。 那么,这个有缺陷的基因 是如何保留至今的呢? 为什么它在这个特定人群当中 发生的频率如此之高?

进化医学的观点 提供了有价值的见解, 因为它在探究人类的进化历史 如何及为什么会让我们的身体 在面对当今的疾病 和其他问题时如此脆弱。 通过这些研究, 表明了自然选择并不会 总是让我们的身体变好。 它不见得会。 但我希望能用我自己的故事来说明, 了解你的进化历史的影响 可以有助于改善你的个人健康。

当我开始从进化的角度 研究泰伊-萨克斯病时, 我发现了一个有趣的假设。 泰伊-萨克斯基因突变 在今天的阿什肯纳兹 犹太人中发生率异常之高, 可能与过去这个突变 为这个种群带来的好处有关。 我相信你们中的一些人会心想, “不好意思,你刚才难道想说, 这种会导致疾病的基因突变 还能有好处?” 没错,就是这个意思。 对于那些遗传了两个突变副本、 得了泰伊-萨克斯病的人来说, 当然没有好处。 但在某些情况下, 像我这样 只有一个错误的基因副本的人, 可能更容易生存、繁殖, 并传递他们的遗传物质, 其中包括那个突变的基因。

此观点认为,在某些情况下, 杂合子会出落得更好。 听起来可能有些耳熟。 进化生物学家将这种现象称为 “杂合子优势”。 它能够解释,例如, 为什么镰状细胞性贫血的携带者 在一些非洲和亚洲人群中, 或是祖先来自这些热带 地区的人群中更为常见。 在这些地理区域, 疟疾对健康构成重大威胁。 但是导致疟疾的寄生虫 只能在正常的圆形红细胞中 完成其生命周期。 通过改变人体红细胞的形状, 镰状细胞的突变 能够保护人类,抵抗疟疾。 带有这种突变的人仍有同等几率 被传播疟疾的蚊子叮咬, 但他们因此患病或死亡的几率却更低。 因此,在疟疾肆虐的环境中, 携带镰状细胞性贫血 是最好的遗传选项。 携带者不太容易感染疟疾, 因为他们会产生一些镰状红细胞, 但也能生成足够的正常红细胞, 这样就不会受到 镰状细胞性贫血的负面影响。

在我的例子中, 我携带的缺陷基因 不能保护我免受疟疾的侵害。 但是泰伊-萨克斯突变 在阿什肯纳兹犹太人群中的异常流行 可能是另一个杂合子优势的案例。 在这个例子里, 则是增加了对肺结核的抵抗力。

泰伊-萨克斯突变和肺结核之间 可能存在联系的第一个迹象 出现在 20 世纪 70 年代, 当时研究人员分析了一个 先天患有泰伊-萨克斯病的 美籍阿什肯纳兹犹太儿童样本, 数据显示,他们东欧出身的祖父母中, 结核病是一种极其罕见的死亡原因。 事实上,306 位祖父母中只有一位 死于肺结核, 尽管在 20 世纪早期, 在东欧的大城市里, 结核病导致了超过 20% 的死因。

一方面,这些结果并不出乎意料。 人们已经认识到, 虽说当时欧洲的犹太人和非犹太人 感染肺结核的可能性是相同的, 非犹太人的死亡率 却是犹太人的两倍。

但是这个假设指出, 这些德系犹太人祖父母 死于结核病的几率 更低的具体原因在于 他们中至少有一部分 是泰伊-萨克斯携带者, 这个假说非常新颖且有力。 这些数据暗示了 泰伊-萨克斯突变 在德系犹太人当中持续存在, 也许是因为在结核病流行的环境中, 携带这种基因是有益处的。

不过,你会注意到, 这种解释只解答了部分谜团。 即使泰伊-萨克斯突变持续存在 是因为携带者更有可能存活下来, 繁殖并传承他们的遗传物质, 为什么这种抵抗机制 只在阿什肯纳兹犹太人中 得以扩增? 一种可能性是东欧 犹太人的基因和健康 不只是受地理因素的影响, 还受到历史文化因素的影响。 在不同的历史时期, 这些人被迫住在拥挤的城市贫民窟, 这些地方卫生条件恶劣, 正是结核杆菌生长的理想温床。 在这些结核病构成了 特别高威胁的环境中, 那些没有携带任何基因保护的个人 更有可能死亡。

这个风选效应 再加上阿什肯纳兹犹太人 只和同族人结婚生子的 强烈文化偏好, 这会扩大携带者的相对频率, 提高对肺结核的抵抗力, 但不幸的副作用就是 泰伊-萨克斯病的发病率会增加。

20 世纪 80 年代的研究 证实了这一观点。 美籍犹太人中 泰伊-萨克斯携带频率最高的人群, 能把他们的血统追溯到 那些结核病发病率最高的欧洲国家。 在那些死于结核病 的风险最大的地方, 身为泰伊-萨克斯 携带者的好处也越大。 虽然在七八十年代还不清楚 泰伊-萨克斯突变 究竟是如何预防结核病的, 最近的研究发现了 这个突变能如何增加 细胞对结核菌的防御。 因此杂合子优势有助于解释 为什么有问题的基因在特定人群中 仍高频率地持续存在。

但这只是进化医学 为帮助我们了解人类健康 所能做出的贡献之一。 如之前所说, 这个领域挑战了 “人类的身体应当越变越好” 的观念。 这个想法通常源于 对进化的误解。 简而言之, 有三个基本原因导致了 包括你我的身体, 现今仍然容易受到疾病 和其他健康问题的困扰。 自然选择的过程是缓慢的; 它所能做的改变是有限的; 它优化的是繁殖成功率, 而不是健康。

自然选择的速度 影响人类健康的方式 在人类与传染性病原体的关系中 可能是最明显的。 我们一直在与细菌和病毒 进行军备竞赛。 我们的免疫系统不断进化, 以限制它们的感染能力, 而它们则在不断开发各种方法 以突破我们的防线。 而我们人类处于明显的劣势, 因为我们的寿命长,繁殖慢。 在我们进化出一种抗性机制的时间里, 一个致病物种早已经历了数百万代, 给它提供了足够的时间来进化, 使得它可以继续 把我们的身体当做宿主。

那么,自然选择能做出的改变有限 又是什么意思呢? 同样,我举出的杂合子优势的例子 能提供有用的佐证。 在抵御结核病和疟疾方面, 泰伊-萨克斯 和镰状细胞性贫血突变的生理效果 是有利的。 但是,当这些突变走了极端, 就会导致严重的问题。 这个微妙的平衡 突显了人体自身的局限, 也说明了演化的过程 必须利用现有的素材。 在很多情况下, 一个能在某方面 改善生存或繁衍的变化, 却会衍生出一连串有风险的效应。 进化并不像是工程师从零开始, 针对个别问题创造最优解法。 进化全是关乎妥协。

我们还需谨记, 在考虑到我们身体的弱点时, 从进化的角度看来, 健康并不是最重要的通货。 繁殖才是。 成功的标尺并非个体有多健康, 或者能活多久, 而是能向下一代传递多少份基因。 这解释了为什么某个基因突变, 例如导致另一种神经退化障碍 亨丁顿舞蹈症的突变, 并没有被自然选择淘汰。 这个突变的毁灭性效果 通常在育龄之后才开始浮现, 这时患者已经 把他们的基因遗传下去了。

总体来说, 生物医学领域的焦点 在于 “近因解释” , 并利用它们打造治疗方案。 健康问题的近因解释 会考虑到直接因素: 某人身体内此时此刻 正在发生什么事情 导致了某个特定问题。 比如说,近视 通常是因为眼球形状发生了改变, 可以用眼镜轻松地矫正。 但与我讨论的遗传病症如出一辙, 近因解释只涵盖了全貌的一部分。 采取进化的视角 去更广泛地思考我们一开始 为什么会有这个问题—— 也是进化医学所说的 “终极因” —— 能让我们洞察 影响健康的非直接因素。 这是至关重要的, 因为从中可以找出一些方法 来帮助你自己或是家人朋友 将健康风险降低。

在近视的例子里, 有部分研究表明 近视在某些人群中 变得更普遍的原因之一 是现在的很多人, 包括这个房间内的大多数人, 花更多时间读写 以及接触各式屏幕, 而不是在户外 和更广阔的的世界互动。 以进化的角度来看, 这是最近才发生的变化。 人类进化史的大部分时间里, 人们的视力都用在了 更广阔的的景观中, 花更多时间进行 狩猎与采集这样的活动。 近年来,“近距离用眼工作” 的增加 让我们对面前的近物 进行长时间、高强度的聚焦, 以不同的方式让我们用眼疲劳, 影响了眼球的物理形状。 当我们把这些信息串联在一起, 就能得出近视的 “终极因” 解释—— 环境和行为的变化 影响了我们的用眼方式—— 这个解释能帮助我们 更好地理解近因。 随之浮现的是一个无可避免的结论—— 我妈妈是对的, 我或许应该少花点时间埋头看书。

这只是许许多多例子中的一个。 下一次你或者你心爱的人 面临健康挑战的时候, 无论是肥胖症、糖尿病, 自身免疫疾病, 还是膝盖或腰背受伤, 我鼓励你想想 一个终极因的角度能提供什么帮助。 你的健康 不仅受到你身体此刻的状况影响, 同时也受到你的遗传、 文化和历史影响, 理解这一点能帮助你在考虑 遗传基因、风险和治疗时, 做出更加明智的决定。

对于我来说, 我并不会声称进化医学的角度 总会直接影响我的决定, 比如说,我对配偶的选择。 但结果是, 我没有遵从 在犹太人群体内结婚的传统, 最终在遗传方面对我有利, 减少了我的孩子患上 泰伊-萨克斯病的几率。 这个绝佳的例子也说明了, 为什么并不是 每对阿什肯纳齐犹太父母 都应希望他们的女儿 嫁给 “一个犹太好男孩” 。

(笑声)

(观众)诶嘿!

但更重要的是, 了解我自己基因的经历 教会我以不同的方式 长远地思考健康问题, 我希望通过分享我的故事, 也能启发各位这么做。

谢谢。

(掌声)


转自TEDhttps://www.ted.com/talks/lara_durgavich_an_evolutionary_perspective_on_human_health_and_disease/transcript
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